![pageSearch](/themes/hestia/images/page-search.webp)
11 Эко
Jul 02, 20235 прибыльных PEG
Jun 07, 20236 советов для слушателей базового курса, которые хотят, чтобы их инструкторы по строевой подготовке были довольны
Aug 02, 2023Генотип АВО изменяет микробиоту кишечника, регулируя уровень GalNAc у свиней.
Oct 28, 2023Доля рынка активных фармацевтических ингредиентов/АФИ, рост, выручка и прогноз до 2023 г.
Jun 28, 2023Расщепляемый линкер ADC: классификация и механизм действия
![Nov 29, 2023](/themes/hestia/images/news-details-icon1.webp)
ADC представляет собой моноклональное антитело, ковалентно связанное с цитотоксическими химическими веществами (полезной нагрузкой) через линкер. Линкер ADC играет ключевую роль в терапевтическом эффекте ADC, и его характеристики существенно влияют на терапевтический индекс, фармакодинамику и фармакокинетику ADC. Например, связь между линкером и mAb определяет соотношение лекарственное средство-антитело (DAR), которое определяет гомогенность и стабильность ADC. Чтобы обеспечить селективность и эффективность ADC, линкер должен стремиться к достижению трех ключевых характеристик:
(1) Высокая стабильность цикла: полезная нагрузка не будет выпущена до того, как достигнет цели, что сводит к минимуму эффекты отклонения от цели.
(2) Высокая растворимость в воде: способствует связыванию и позволяет избежать образования неактивных агрегатов ADC.
(3) Эффективное высвобождение: обеспечение эффективного высвобождения высокоцитотоксичных метаболитов полезной нагрузки линкера.
Расщепляемый и нерасщепляемый линкер
Линкер ADC можно разделить на расщепляемый линкер и нерасщепляемый линкер. Механически, когда нерасщепляемый линкер достигает лизосомы, моноклональное антитело метаболизируется по протеолитическому механизму, и полезная нагрузка, линкер и аминокислотные придатки высвобождаются. Существенные модификации полезной нагрузки также могут привести к появлению мощных АЦП, таких как Кадсила®, если не будет затронут ключевой фармакофор полезной нагрузки. Однако нерасщепляемые линкеры часто неспособны оказывать эффект свидетеля из-за отсутствия клеточной проницаемости придатков заряженных аминокислот. Поэтому область применения АЦП, содержащих нерасщепляемые линкеры, ограничена, и в основном их используют для лечения гематологических раковых заболеваний или опухолей с высокой экспрессией антигена.
По сравнению с нерасщепляемыми линкерами, расщепляемые линкеры используют особые условия для высвобождения лекарств в клетках-мишенях. Расщепляемые линкеры можно далее подразделить на химически расщепляемые линкеры или ферментативно расщепляемые линкеры. Хотя расщепляемые линкеры имеют более широкий спектр применения, чем нерасщепляемые линкеры, они более нестабильны в кровообращении. Таким образом, эффективность расщепляемых линкеров зависит от их способности эффективно различать обстоятельства клеток-мишеней и условия кровообращения.
Химически расщепляемый линкер
Существует три основных типа химически индуцируемых расщепляемых линкеров: расщепляемые кислотой, расщепляемые в восстанавливающих условиях (дисульфид и т. д.) и линкеры, расщепляемые экзогенными стимулами.
Расщепляемые кислотой линкеры предназначены для использования кислотности эндосом (рН 5,5-6,2) и лизосом (рН 4,5-5,0), сохраняя при этом стабильность циркуляции в физиологических условиях при рН 7,4. Эта стратегия достигла самого раннего клинического успеха с помощью Mylotarg® (AcBut Linker) компании Pfizer. Хотя также используются восстанавливаемые дисульфиды, линкер содержит чувствительную к кислоте N-ацилгидразоновую связь. Таким образом, в условиях кислотного катализа Mylotarg® гидролизуется до кетона и гидразида. Кроме того, при разработке Mylotarg® исследователи также проверили стабильность ряда гидразонсодержащих линкеров при pH 4,5 и pH 7,4, а также их стабильность in vitro и in vivo на мышах в составе ADC. Исследования показали, что линкер, стабильный при pH 7,4 и нестабильный при pH 4,5, обеспечивает наиболее эффективный ADC. Этот вид компоновщика также применяется к Besponsa®.
В дополнение к упомянутой выше гидразонной связи карбонатный линкер, используемый Trodelvy®, также является своего рода линкером кислотного расщепления. Хотя эфирные связи теоретически более стабильны в кровообращении, чем карбонаты, экспериментальные результаты показывают, что ADC, построенные на основе первых, менее стабильны в сыворотке человека. Стабильность ADC в сыворотке была значительно улучшена (t1/2=36 часов) введением п-аминобензилового (PABC) спейсера, который показал некоторую селективность в отношении кислого лизосомального компартмента, с t1/2 при pH 5,2 в течение 10 часов.
Несмотря на клинический успех Mylotarg®, Besponsa® и Trodelvy®, расщепляемые кислотой линкеры больше не являются вариантом для большинства методов лигирования ADC. Требование Линкера строго различать среды с pH 5 и pH 7,4 очень сложно. Хотя в некоторых случаях медленное высвобождение полезной нагрузки может дать положительные результаты, этот метод обычно позволяет использовать только полезную нагрузку умеренной цитотоксичности, а высокотоксичная полезная нагрузка, которую предпочитает ADC, теперь требует более стабильного линкера.