Роль гликозилирования муцина в микробиоте кишечника

Oct 15, 2023

Том 13 научных докладов, Номер статьи: 13982 (2023) Цитировать эту статью

97 доступов

11 Альтметрика

Подробности о метриках

Изменения гликозилирования муцина кишечника были связаны с повышенной проницаемостью кишечника и чувствительностью к воспалению и инфекции. Здесь мы использовали мышей, у которых отсутствуют О-гликаны, производные ядра 3 (C3GnT-/-), для исследования эффекта нарушения гликозилирования муцина в оси кишечник-мозг. У мышей C3GnT-/- наблюдались измененные микробные метаболиты в слепой кишке, связанные с функцией мозга, такие как профили диметилглицина и N-ацетил-1-тирозина, по сравнению с однопометниками C3GnT+/+. В головном мозге полисиалилированные молекулы адгезии нервных клеток (PSA-NCAM)-положительные гранулярные клетки показали аберрантный фенотип в зубчатой ​​извилине мышей C3GnT-/-. Это сопровождалось тенденцией к снижению уровня экспрессии ПСА, а также ZO-1 и окклюдина по сравнению с C3GnT+/+. Поведенческие исследования показали снижение узнавающей памяти у мышей C3GnT-/- по сравнению с мышами C3GnT+/+. В совокупности эти результаты подтверждают роль О-гликозилирования муцина в кишечнике в потенциальном влиянии на функцию мозга, чему может способствовать прохождение микробных метаболитов через нарушенный кишечный барьер.

В желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) находится сложное микробное сообщество бактерий, архей и эукариев, известное под общим названием кишечная микробиота, которое влияет на баланс между здоровьем и возникновением кишечных и внекишечных заболеваний1. В последние годы становится все более очевидным, что микробиом кишечника участвует в передаче сигналов между кишечником и мозгом, что привело к появлению концепции оси микробиота кишечника-мозг2,3. Все больше доклинических данных позволяют предположить, что микробиота кишечника может модулировать развитие, функции и поведение мозга посредством иммунных, метаболических и нейрональных путей4. При дисбактериозе эти пути нарушаются и связаны с изменением проницаемости гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) и нейровоспалением5.

Структура и функции кишечной микробиоты различаются по всему желудочно-кишечному тракту, а также от просвета до слизистой оболочки6. В толстой кишке слизь, покрывающая эпителий, имеет решающее значение для гомеостаза кишечника, поскольку укрывает микробное сообщество на безопасном расстоянии от поверхности эпителия7. О-гликаны кишечного муцина, основные структурные компоненты слизи, обеспечивают места связывания и устойчивый источник питательных веществ для бактерий, населяющих слизистую нишу8,9,10, тем самым способствуя пространственной организации микробиоты кишечника11,12. О-гликозилирование муцина инициируется добавлением остатка N-ацетилгалактозамина (GalNAc) к гидроксильной группе серина или треонина, что приводит к образованию антигена Tn, который представляет собой субстрат для дальнейшего присоединения сахаров гликозилтрансферазами. Добавление галактозы (Gal) к антигену Tn приводит к образованию ядра 1 (Galβ1-3GalNAcα-Ser/Thr), тогда как добавление N-ацетилглюкозамина (GlcNAc) к антигену Tn приводит к образованию ядра 3 (GlcNAc-β1- Структура 3GalNAcα-Ser/Thr). Дальнейшее удлинение ядра 1 и ядра 3 остатками GlcNAc под действием β1,6 N-ацетилглюкозаминилтрансферазы приводит к образованию ядра 2 (Galβ1,3(GlcNAcβ1,6)GalNAcα1-Ser/Thr) и ядра 4 (GlcNAcβ1,6). (GlcNAcβ1,3)GalNAcαSer/Thr) соответственно13. Распределение коровых структур муцина варьируется по всему желудочно-кишечному тракту, что частично обусловлено органоспецифическими паттернами экспрессии коровых гликозилтрансфераз14. Структуры ядра 1 и 2 типичны для муцинов желудка и двенадцатиперстной кишки, тогда как ядра 3 и 4 широко распространены в муцинах толстой кишки14,15,16. В гомеостатических условиях эти основные структуры муцина дополнительно удлиняются за счет добавления моносахаридов17, а цепи гликанов муцина обычно заканчиваются остатками сульфата, сиаловой кислоты или фукозы, что приводит к весьма разнообразным олигосахаридным структурам13,18,19.

Модификация O-гликозилирования муцина вызывает нарушение взаимодействия хозяина и микроба и иммунитета слизистой оболочки, способствуя нарушению кишечного барьера и связанным с ним заболеваниям, таким как воспалительные заболевания кишечника (ВЗК)11,20,21,22. Понимание роли гликозилирования муцина в здоровье и заболеваниях является сложной задачей из-за большого разнообразия структур О-гликанов и ферментативных путей, регулирующих механизм О-гликозилирования23. Однако в последние годы мыши с нокаутом гликозилтрансферазы, демонстрирующие дефекты гликозилирования, сыграли важную роль в демонстрации причинной роли О-гликанов в нескольких физиологических процессах. Мыши, у которых отсутствуют О-гликаны, происходящие из ядра 3 (C3GnT-/-), показали повышенную восприимчивость к химически индуцированному колиту и раку толстой кишки, но в отличие от мышей, у которых отсутствуют О-гликаны, производные от ядра 1 (IEC C1galt1-/-), у них не развивается спонтанный колит20,24,25,26. Дефект гликозилирования в этих моделях мышей привел к уменьшению количества белка Muc2 и более тонкому внешнему слою слизи, что вызвало повышенную проницаемость кишечника и более высокую чувствительность к инфекциям из-за прямого контакта микробиоты кишечника со слоем эпителия24. Кроме того, хотя C1galt1 экспрессируется повсеместно, C3GnT наиболее высоко экспрессируется в проксимальном отделе толстой кишки25. Интересно, что количество бокаловидных клеток остается неизменным в этих моделях трансгенных животных, что позволяет предположить, что дефицита гликозилирования муцина достаточно, чтобы нарушить кишечный эпителиальный барьер26,27.