Десятилетие доставки РНК

May 26, 2023

Опубликовано: 8 марта 2023 г. Автор: Хизер Маккензи

На снимке: Айрис Гроссман, доктор философии, главный терапевтический директор Eleven Therapeutics/любезно предоставлено компанией.

Благодаря возможности лечить многочисленные инфекционные заболевания, рак и отдельные генные заболевания, РНК-терапия открывает огромный потенциал. Однако, чтобы реализовать это, исследователям необходимо оптимизировать доставку к клеткам-мишеням, свести к минимуму воздействие на клетки, не являющиеся целевыми, и выйти за пределы печени.

Йогев Дебби — соучредитель и генеральный директор израильской компании Mana.bio, которая специализируется на «создании космического корабля» для доставки РНК и ДНК.

«РНК — это астронавт, которому нужно добраться до космической станции, чтобы починить ее. Но они не могут просто ходить туда. Им нужен космический челнок с кислородом и ремнями безопасности, который сможет преодолеть атмосферу. Мы строим космические челноки», — рассказал он BioSpace.

По словам Дебби, последние два десятилетия были посвящены чтению и письму нуклеиновых кислот. Следующее — о доставке ДНК и РНК.

Компания Eleven Therapeutics, расположенная в трех офисах в Тель-Авиве, Кембридже, Великобритании и Бостоне, объединяет революцию в олигонуклеотидной терапии и революцию искусственного интеллекта, рассказала BioSpace Айрис Гроссман, доктор философии, главный специалист по терапии.

По словам Гроссмана, для того, чтобы РНК-терапия попала в клинику и, в конечном итоге, на рынок, необходимо освоить три свойства: эффективность, долговечность и доставку.

Самый эффективный маршрут доставки?

По словам Гроссмана, класс конъюгатов является идеальным путем доставки РНК.

«Это один и тот же костяк вашей основной части. Когда вы думаете о CMC и всех усилиях по описанию характеристик, у вас есть одна сущность, а не несколько сущностей».

Конъюгаты также имеют тенденцию действовать через селективный рецепторный механизм, часто состоящий из небольших молекул, антител и/или аптамеров.

В качестве яркого примера Гроссман указал на конъюгаты короткой интерферирующей РНК (миРНК) N-ацетилгалактозамина (GalNAc). Согласно обзору Nucleic Acid Therapeutics, опубликованному в 2018 году, Tris-GalNAc связывается с рецептором асиалогликопротеина, который высоко экспрессируется на гепатоцитах, что приводит к быстрому эндоцитозу. Хотя точный механизм неизвестен, «достаточное количество миРНК попадает в цитоплазму, чтобы вызвать надежные, целевые селективные ответы РНКи in vivo», — пишут авторы.

Проблема, по словам Гроссмана, заключается в том, что очень немногие из них были обнаружены. «Нам еще предстоит идентифицировать что-то, что параллельно GalNAc для других тканей».

По ее словам, в отсутствие конъюгатов ЛНЧ работают нормально, но существуют проблемы с иммуногенностью и цитотоксичностью, особенно в контексте частого повторного введения доз при хроническом лечении.

Говоря о расширении набора инструментов для доставки, Гроссман выделил антитела и полимеры. Другая стратегия заключается в добавлении к ЛНЧ нацеливающих фрагментов для избирательной доставки к определенному типу клеток.

Легкие: следующий рубеж?

В последнее время легкие стали горячей мишенью для РНК-терапии.

Используя свой механизм на основе искусственного интеллекта и машинного обучения, Mana.bio разработала систему доставки на основе липидных наночастиц (LNP), которая способна выборочно воздействовать на легкие, полностью минуя печень.

Эта система могла бы эффективно доставлять мРНК в соответствующие клетки для лечения моногенного заболевания, такого как муковисцидоз (МВ). Насколько известно Дебби, это первый случай, когда система доставки мРНК LNP была разработана с использованием искусственного интеллекта.

По его словам, Mana.bio в настоящее время стремится к сотрудничеству с партнерами, чтобы использовать эту технологию доставки для правильной полезной нагрузки и правильных показаний. Кроме того, компания сосредоточена на открытии доставки РНК в другие органы.

Гроссман конкретно остановился на методах интерференции РНК, таких как антисмысловые олигонуклеотиды (ASO) и siRNA.

«Все они иногда демонстрируют исключительную геномную избирательность, специфичность и величину эффекта, но самым большим препятствием является то, что мы не знаем, как доставить их в орган-мишень», — сказала она. «Практически только печень была успешно поражена».