Как технология компоновщика способствует развитию ADC

Nov 10, 2023

Тайлер Меничелло, пишущий редактор

Если вас все еще не интересуют конъюгаты антитело-лекарственное средство (ADC), «у вас проблема». Такого страстного и оптимистичного настроения (в шутку) придерживается доктор Джо Даккаш, руководитель проекта в DeciBio, консалтинговой фирме в области биологических наук, специализирующейся на точной медицине. «Это один из самых многообещающих, если не самый многообещающий метод ближайшего будущего», — говорит он.

ADC лучше всего можно охарактеризовать как таргетную терапию, а некоторые даже называют их «волшебными пулями». Соединяя полезную нагрузку с антителами, нацеленными на клетки, через химические линкеры, ADC открывают большие перспективы — не только для проведения таргетной химиотерапии, но и для использования в иммунотерапии, радиоиммунотерапии и даже радиологии. Конструкция этих химических линкеров имеет решающее значение для функциональности ADC — они определяют, когда и где полезная нагрузка отделяется от антитела. Точная настройка этих линкеров может привести к созданию более эффективных ADC с меньшей нецелевой токсичностью.

Недавно я имел удовольствие поговорить с Даккешем о достижениях в области технологии компоновщика ADC. Он с энтузиазмом объяснил множество способов усовершенствования технологии линкеров, наиболее важными из которых, возможно, являются линкеры, предназначенные для расщепления (высвобождения полезной нагрузки) в определенных местах или при определенных условиях, а также разнообразие приложений, которые могут предложить эти достижения. По его словам, «технология компоновщика — это то, что действительно продвигает вперед область АЦП — даже больше, чем просто полезная нагрузка». Биотехнологические компании видят множество возможностей лицензирования линкерных платформ.

Расщепление, специфичное для конкретного участка, в центре внимания

Некоторое время прогресс в области АЦП был медленным. Линкеры преимущественно расщеплялись ферментами, и «в них не было ничего патентованного». Ничто не мешало другим компаниям использовать тот же компоновщик. Эта однородность отпугивала инвесторов, что еще больше тормозило инновации в этой области. Чего этим ранним линкерам не хватало, так это специфичности.

«Перелом произошел, когда такие компании, как Mersana и Synaffix, создали свои собственные запатентованные платформенные технологии», — говорит Даккеш. Проблема с более ранними линкерами заключалась в их нестабильности — они расщеплялись повсюду. Этот неизбирательный выпуск полезной нагрузки привел к множеству нецелевых токсичностей и побочных эффектов. Из-за этого многие старые АЦП вышли из строя.

Хотя не существует ни одного «лучшего» линкера, разработка оптимального линкера — это баланс между обеспечением его достаточной стабильности, чтобы избежать преждевременного высвобождения полезной нагрузки, и достаточной расщепляемостью для доставки на целевой сайт. Сейчас компании создают линкеры с рН-зависимым или зависящим от микроокружения расщеплением. Линкеры такого типа позволяют ADC высвобождать свою полезную нагрузку внутри клеток, например, в лизосомах (гидразон является примером pH-чувствительного линкера).

Эта волна инноваций вызвала коммерческий интерес к линкерам. Вся разработка некоторых биотехнологий сосредоточена на разработке и лицензировании линкерных платформ (например, Synaffix). Даккеш говорит, что инвесторы, которые раньше не видели преимуществ в технологии линкеров ADC, а также крупные биофармацевтические компании, не имеющие собственных запатентованных линкерных технологий, теперь обращаются к нему с новым интересом. «Они видят, как все эти новые платформы появляются в сети», — говорит он. «Что мы делаем для них, так это ранжируем, на кого им следует ориентироваться и почему». Он говорит, что одним из наиболее важных факторов в этом рейтинге на сегодняшний день является IP-адрес, окружающий компоновщики.

Расколоться или не расколоться

Хотя разработке линкеров, которые расщепляются со специфичностью, уделяется большое внимание, существуют определенные случаи и полезные нагрузки, когда нерасщепляемые линкеры являются идеальными. «Если вы думаете о чем-то вроде радиоизотопа, вы не хотите, чтобы оно куда-то ушло», — объясняет Даккеш. Радиомеченные антитела можно использовать для таких целей, как ПЭТ-визуализация или радиоиммунотерапия. В тех случаях, когда вы пытаетесь визуализировать или облучить опухоли, нерасщепляемые линкеры предотвращают рассеивание радиоизотопа за пределы цели, что позволяет проводить более точную визуализацию и местную лучевую терапию.